一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计深入研究所的 van Zeijl 早先对乳癌的（从新）主要用途疗法进行时了管理系统综述，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于乳癌，其发病率仍骤然增长，现在 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年死亡者率都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年死亡者率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，开刀仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，只不过采用开刀都很难进一步降低死亡者率，必需借助主要用途疗法手段。

管理系统抗病毒疗法和免疫化学反应疗法已被证明有效，深入研究者解析了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可开刀乳癌的涉及 II/III 期抗病毒，以风险评估（从新）主要用途疗法对高风险乳癌的。

主要用途疗法

主要用途疗法的抗病毒主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡者率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分抗病毒针对高风险 II 期病变或 IV 期病变。疗法方式都有化疗、免疫化学反应疗法、正向、狂犬病、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见三幅 1）。

三幅 1 乳癌管理系统疗法的发展

1． 化疗

尽管反不宜率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死乳癌的新标准疗法方案，里面位适应环境为 5.6～11 翌年。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫化学反应疗法

免疫化学反应疗法是通过关键作用于病变免疫化学反应管理系统、增强免疫化学反应不宜答来对促肝癌，不宜用前途极好。由于乳癌是免疫化学反应原性不下于的肝癌之一，近数十年该层面深入研究广泛， 1995 年正向 a（IFNa）被审批用作主要用途疗法，2011 年开始免疫化学反应起始类固醇逐渐兴起，这些免疫化学反应疗法有更为高的反不宜率、更为长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 正向

IFNa 疗法中后期乳癌的缺点未获取证明，FDA 审批 IFNa 用作主要用途疗法是基于 1995 加拿大东部协作组的一项临床深入研究 实验（RCT），该实验标示出高静脉注射 IFNa 无需拉长无入院适应环境（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量远比之下较小（n = 280）且深入研究标示出药物疗效很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能证明 IFNa 能拉长远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该药物发挥关键作用争议性的另一个情况就是其严重的疗效关键作用严重降低了病变的适应环境密度。下一代深入研究不宜致力于鉴别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无预见人群接受不必要的疗法。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已未完成的高风险乳癌主要用途疗法的 III 期抗病毒

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b远比较观察性深入研究起始站OS, RFS, QoL, 疗效稳定状态R未完成时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单促

远比较1年高静脉注射重新组建IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定状态

C

未完成时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单促

远比较

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定状态

F

未完成时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单促

远比较

1 年高静脉注射重新组建 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

稳定状态

R

未完成时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

执行

1 年帕母单促

远比较

CPA

起始站

OS, RFS

稳定状态

R

未完成时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单促和CPA反之亦然纳武单促

远比较

1 年纳武单促和CPA反之亦然伊匹单促

起始站

OS, RFS

稳定状态

C

未完成时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

远比较

CPA

起始站

OS, RFS, QoL, 安全性

稳定状态

C

未完成时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

执行

1 年约拉菲尼或曲美替尼

远比较

CPA

起始站

OS, RFS, 安全性

稳定状态

C

未完成时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-正向，

OS-总适应环境，RFS-无入院适应环境，QoL-适应环境疗法

2) 狂犬病

乳癌狂犬病可正向持续性的免疫化学反应反不宜以阻止转移。乳癌蛋白表约多种不同的涉及促原，最理想的狂犬病是能包含所有涉及促原供促原递呈蛋白（APC）鉴别并正向充分的免疫化学反应不宜答。早期促原异质性和正向的免疫化学反应抑制远比之下较弱，此时狂犬病可能更为好地发挥关键作用。

利用诱导蛋白产生的狂犬病是典型的异化疗法，但合成这些狂犬病耗时很长，这给同种异体狂犬病的不宜用遗留下来了空间。既往抗病毒标示出现在的同种异体狂犬病的欠佳，有些甚至可能危害，而诱导狂犬病前途极好，2014 年 Wilgenhof 等利用诱导树突状蛋白（DC）疗法 III/IV 期术后病变，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 病变无病适应环境且少于 50% 的病变能活。

3) 促 CTLA-4 促体

蛋白疗效 T 蛋白涉及促原 4（CTLA-4）是免疫化学反应起始受体类固醇，CTLA-4 转化 APC 能抑制 T 蛋白功能，进而削弱病变自身的免疫化学反应反不宜。伊匹单促可以阻碍 CTLA-4 关键作用，增进 T 蛋白酪氨酸和增殖。临床医师无需警惕伊匹单促的副关键作用，最典型的不好反不宜都有咳嗽、息肉、肾上腺管理系统副反不宜（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹单促很大降低 III-IV 期病变里面位 OS，28.5% 的病变病因获取了控制。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹单促用作 III 和 IV 期不能开刀乳癌病变的疗法。现在有数项抗病毒仍在进行时，以深入研究不同静脉注射伊匹单促针对不同分阶段病变的。

4) 促 PD-1 促体

程序性死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白颗粒的 T 蛋白共抑制受体。正常组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后无需抑制过度的免疫化学反应不宜答，维持免疫化学反应耐受。乳癌蛋白表约 PD-L1 无需抑制 T 蛋白酪氨酸和增殖，促 PD-1 促体无需阻碍这一关键作用。

远比伊匹单促，促 PD-1 促体的副关键作用较少发生但疗效相当，主要的副关键作用都有咳嗽、息肉、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺病因、性疾病、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等脸部疗效反不宜。

2015 年 EMA 审批促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促用作疗法不能开刀的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 审批重新组建不宜用纳武单促和伊匹单促疗法中后期乳癌。深入研究证明纳武单促很大降低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项涉及抗病毒比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用作可开刀中后期乳癌病变的，现在实验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的乳癌病变发挥关键作用 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。关键作用于的苏氨酸还原酶 BRAF 通过关键作用于丝裂原酪氨酸蛋白还原酶（MAPK）路里面在蛋白增殖里面发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 路里面下游的酪氨酸还原酶。

深入研究标示出 BRAF 类固醇威罗菲尼和约拉菲尼无需出现异常 III-IV 期 BRAF 等位基因的病变产生强烈的不宜答，但 6～8 翌年后病变会出现MRSA和病因进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再关键作用于或 MEK 等位基因（参见三幅 2）。

重新组建不宜用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇无需拉长 PFS 和 OS，增加反不宜率。典型的药物副反不宜都有关节痛、疲倦、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能出现异常肤损害，如瘙痒、感光、过度角化，甚至脸部。

三幅 2 BRAF 类固醇发生MRSA的原理

从新主要用途疗法

从新主要用途疗法不仅能改善实体的预后，还能降低开刀开刀率和暂时性控制率，其无需通过检测反不宜和术后病理进行时风险评估，对从新主要用途疗法不不宜答的病变可以改用更为合适的执行。高风险乳癌的从新主要用途疗法还处在早期阶段，以免疫化学反应疗法偏重于，都有正向、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，涉及抗病毒仍在进行时里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用作疗法中后期乳癌。T-VEC 无需在蛋白里面复制并刺激这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）主要用途疗法在中后期乳癌的极好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期抗病毒的解析结果，鉴于末期实验观察到的不好事件严重影响病变生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境密度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧