Diabetologia：在2型糖尿病中的，IAPP诱导的细胞应激重塑了胰岛转录组

2改型冠心病去甲的特质是去甲淀粉样肽。人的IAPP (hIAPP)刺激官能是最有效官能的内皮细胞膜小的胞内膜渗透寡聚功用。具有淀粉样变IAPP的特有种，如生命、非生命动功用会和猫，都容易患2改型冠心病，而具有非淀粉样变IAPP的特有种，如果蝇和大鼠，则不会。虽然仍然提出了许多假说来解读2改型冠心病里面去甲的变异，但在此之前所的共识是，在神经退行官能传染病里面，由有毒淀粉样肽低聚功用引致的错误螺旋肽应激掀起了这些变异。在本研究里面，我们评核了冠心病发作前所β细胞膜hIAPP刺激官能果蝇模改型的去甲特异官能分组，以可能会高胰岛效的夹杂现像。为了控制IAPP强调增高，我们评核了果蝇过强调IAPP (rIAPP)的特异官能分组。竭力搞清IAPP刺激官能抑止的去甲自由基确实与2改型冠心病病患的自由基相当，如果是，这种自由基的极其不可忽视特异官能驱动主因是什么?

工具：以12小时的节律饲养果蝇，hIAPP生功用技术果蝇在9周龄后发生冠心病(空腹胰岛效>6.9 mmol/l)，而rIAPP果蝇直到18周龄仍未发生冠心病，观察结束。只使用9 - 10周龄非冠心病雄官能果蝇。IAPP(内源官能和生功用技术的倍数)在rIAPP和hIAPP果蝇里面具有可比官能。果蝇要么进行空腹胰岛效测量和GTT代谢研究，要么搜集去甲和胰腺，通过大块去甲RNA测序(RNA-seq)或qPCR分析工具RNA。或通过western blotting(在RIPA缓冲试管里面全细胞膜甲醇试管)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛互换分许多组织里面胶囊的4μm厚腌)分析工具肽高水平。共分为5分组果蝇用来评核去甲特异官能分组:β细胞膜特异官能生功用技术(1)人IAPP果蝇，(2)啮齿动功用IAPP果蝇，(3)人钠肽酶抑止剂，(4)人钠肽酶抑止剂和人IAPP果蝇，和(5)野生改型果蝇。通过差异强调分析工具和DNA共强调的网络分析工具对RNA测序信息进行分析工具，以确认去甲对适应可溶官能啮齿动功用IAPP增高的β细胞膜重复官能的自由基，对寡聚人IAPP增高的强调的去甲自由基，以及后者通过抑止钠肽酶抑止效对钠肽酶；也活化的拯救程度。使用文武-文武；也黎曼重叠分析工具来比起人或啮齿类IAPP生功用技术果蝇与冠心病后半期或二改型冠心病人的去甲特异官能分组。

结果：冠心病后半期和2改型冠心病病患的去甲特异官能分组非常相似。可溶官能啮齿动功用或低聚功用个人主义的生命IAPP的β细胞膜过强调，导致冠心病后半期和2改型冠心病病患的去甲特异官能分组发生改变，都有强调β细胞膜特官能的DNA减少。增高生命IAPP的强调，而不是啮齿动功用的IAPP，导致出现生命冠心病后半期和2改型冠心病里面的去甲炎症。通过特异官能突变分析工具，在转人IAPP或2改型冠心病去甲里面，伤害自由基的极其不可忽视电磁辐射都有STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1，通过DNA调节的网络分析工具，都有COL3A1、NID1和ZNF800。

图1 通过RRHO分析工具评核IAPP在果蝇和人抑止的差异官能去甲特异官能分组变异。像效代注记；也黎曼测试(权重= 110)的−log10(p绝对值)，并通过彩色编码来可视化重叠的强度和模式。升至DNA(频率在左下象限)和调高DNA(频率在右上象限)的最大重叠分组都是以。来自冠心病后半期和T2D酪氨酸的去甲的强调磬(比起正常胰岛效控制)极高地相似(a)，来自IAPP生功用技术果蝇模改型的去甲的强调磬(比起WT,d)也是如此。IAPP生功用技术果蝇去甲(比起WT)的强调磬与T2D (b,c)和冠心病后半期(e,f)生命去甲的强调磬高度一致。ESM图2列出了经RRHO分析工具并一致改变的DNA比例。T2D, 2改型冠心病

图2 共强调的网络的构建与分析工具。(a)使用所有试样转换成的层面聚类树状图，将DNA分成15个各有不同的共强调基本机能(M1-M15，用色标有)。(b)通过拟合基于IAPP和CAST状态的同义线官能模改型评核基本机能-官能状关系，然后比起DNA改型对之间的基本机能特质DNA(ME)——总和一个基本机能的第一个主成分。采用单向非参数方差分析工具(one-way, nonparametric ANOVA)和事后Tukey检验(post - hoc Tukey test)检测基本机能高水平的差异强调。ME强调差异以热图注记示，其里面显著微扰为(*，q< 0.05)。(c)扰动基本机能轨迹图显示所有试样的归一化强调式

注记 共强调基本机能的机能特质。通过DNA集可溶官能分析工具，选择具有高模内连通官能的里面枢DNA以及与每个基本机能相关的主要生功用学每一次

图3 通过RRHO分析工具确认了在hIAPP和生命2改型冠心病去甲比起其各自的印证(WT和非冠心病人去甲)里面协作升至的DNA调节的网络。特异官能突变紧密结合位点可溶官能分析工具鉴定了过度强调的上游特异官能突变，都有NF-κ b1，同属β细胞膜可溶官能基本机能(M7)，以及STAT3，同属巨噬细胞膜和突起细胞膜标有可溶官能M1的炎症调节极其不可忽视突变。ESR1和CTNNB1都与β细胞膜应激/生存频率通路有关。路由器色反映了共强调式基本机能的分摊。边缘代注记实验证明的特异官能突变-靶标关系(金色)和模内共强调(灰白色灰色)

图4 贝叶斯DNA调节的网络阐明了共强调基本机能的数据交换官能，并出彩了在驱动这些每一次里面不太可能不可忽视的极其不可忽视DNA(通过巨大的路由器大小注记示)。T2D GWAS点击率(关联p< 5 × 1 0−8)在的网络路由器周围以粉金色环出彩显示，升至的hIAPP和T2D deg以金色环出彩显示，调高的hIAPP和T2D deg以蓝色环出彩显示。T2D, 2改型冠心病

正确官能：IAPP内皮细胞膜的β细胞膜伤害是2改型冠心病去甲炎症和去变异的不太可能机制。抑止IAPP刺激官能是2改型冠心病潜在的治疗目标。

原文出处：

Blencowe M, Furterer A, Wang Q,et al.IAPP-induced beta cell stress recapitulates the islet transcriptome in type 2 diabetes.Diabetologia 2021 Sep 23